对话“新冠猜测者”曹云龙
对话“新冠猜测者”曹云龙
前不久，《天然》杂志发布了2022年度科学影响“十大人物”，北京大学生物医学前沿创新中心副研讨员、北京昌平试验室领衔科学家曹云龙当选。当选的理由是曹云龙作为新冠猜测者，协助追踪新冠病毒的演化，并猜测了导致新变异株发生的重要骤变。新冠疫情爆发以来，曹云龙与团队成员围绕着新冠病毒免疫逃逸及其演化变异的分子特征展开系统性研讨，其中有关新冠中和抗体药物研制和奥密克戎株免疫逃逸机制的创新性研讨结果为抗击疫情作出了重要贡献。
△登上《天然》杂志的曹云龙
曹云龙在承受采访时告知记者，他本来的科研范畴并不是病毒学，2019年从美国回国时想做的研讨被出人意料的新冠疫情打断，所以就“误打误撞”地开端利用之前的专业特长来研讨新冠病毒，发现作用不错。
曹云龙：我的作业本身并不是病毒学跟免疫学相关的，我之前是做一些单细胞测序相关的作业，我回来的时分是2019年9月，那么回来刚开端开展作业的时分，就遇到了新冠疫情的爆发，其时的确是对咱们试验的影响仍是比较大的。我的各种科研都无法继续进展了，其时也想着是否可以利用我之前的一些专业的特长去做一些新冠相关的作业，至少可以协助到一点。由于不是免疫学专业，也是听了咱们许多的建议，调研到咱们的单细胞测序技能其实可以用于做抗体的筛选。什么是抗体？抗体是咱们打针疫苗或许天然感染之后，发生的有效蛋白质，可以特异性结合病毒，协助咱们阻断病毒仿制，可以使得咱们病程康复的，这么一个本身有利的蛋白质。咱们希望可以筛选到最好的抗体之后，可以体外组成去作为药物，作为新冠的治疗药物。其时咱们把这个技能快速使用到了新冠（病毒）上面，那么也发现的确很适配。△依据酵母展示的高通量骤变扫描技能描绘抗体逃逸图谱
一开端，曹云龙和团队经过高通量单细胞测序办法，找到了适配的单克隆抗体，并展开了相关临床试验。但随后病毒发生变异，造成免疫逃逸，本来的抗体不能再很好地辨认、阻挠病毒仿制，导致他们耗时一年研讨的药物失效。而这也是全世界相关范畴研讨者的窘境，找到抗体后进行药物研制、临床试验往往需求半年到一年的时刻，等药物问世，病毒早已变异，这也是为什么现在全世界各大公司研讨的单克隆抗体药物都已失效。
曹云龙：咱们只能评估它对其时盛行毒株的有效性，而无法猜测哪一个抗体关于未来的病毒是坚持有效的，但对立的却是，一个抗体药物的临床开发往往需求半年到一年的时刻，也便是它可以使得社会获益的条件是它可以应对未来半年到一年的病毒，这是一个对立点。这也是导致了现在咱们全世界或许有将近10多种临床获批的可以上市的单克隆抗体药物，都现已被现在的盛行毒株所逃逸了，这是一个很大的问题。△依据高通量骤变扫描技能的RBD中和抗体表位分类与逃逸位点辨认
所以曹云龙想到，如果能依据毒株现在的状况来猜测未来的变异，能否赶上病毒的改变，甚至在变异之前就着手准备药物与疫苗呢？想要到达这一点，就需求知道病毒为什么会骤变，骤变的规则是什么。
曹云龙：经过以往的数据剖析咱们可以发现，病毒在咱们的刺突蛋白，也便是它首要发生中和抗体的抗原蛋白上面发生骤变，也便是病毒免疫逃逸的首要的发生骤变的方位。在刺突蛋白上发生骤变的原因是为了，它希望更好地生存下去，不希望被咱们人体经过疫苗或许天然感染发生的免疫，也便是所谓的中和抗体所消除，它就需求去经过骤变去逃逸这种杀伤、中和、阻断。所以病毒进化的第一驱动力是为了逃逸咱们人体的免疫，一起它也需求确保必定的侵略宿主的才能。搞清楚这一点之后，咱们就可以去做一些丈量，比方究竟咱们人体的哪一种中和抗体是最多的，它关于病毒的压力是最大的？已然病毒是为了应对咱们人体的抗体的中和去进行骤变进化，那么它必定会优先去进化一些对它压力（最大），对它中和才能最强的一些抗体，咱们是否可以经过咱们试验室的丈量手法去丈量其时免疫背景下，咱们详细的免疫压力是怎么样的一个分布？也便是说咱们是否可以详尽地制作出病毒它骤变哪一些位点的收益是最高的？它便是未来最有或许呈现的位点。
曹云龙告知记者，他们的设想很好，但此前从未有人可以做到。总算在2021年夏天，团队结合前人经历研制出了免疫逃逸丈量技能，使得测验病毒免疫压力图谱成为或许。三针灭活疫苗BA.5突破感染者对不同新冠变异株的血清中和滴度
曹云龙介绍，人体经过接种疫苗或天然感染可以发生多种多样的单克隆抗体，而为了测验不同抗体对病毒的免疫压力，他们需求短时刻内对上千个抗体进行免疫丈量，平均之后，就可以得到病毒在应对其时免疫背景下免疫压力的分布图，依据这张分布图，骤变哪一个位点病毒的收益最大？也便是未来病毒最或许发生的改变。
曹云龙：去年的12月，其时咱们还并不可以确认图谱具有猜测功能，其时咱们就做了几件工作，咱们发现奥密克戎BA.1，也便是奥密克戎刚开端盛行的时分，它发生了一些骤变的位点，跟咱们其时猜测的或许的未来呈现的骤变位点高度重合，咱们其时就很早地意识到，奥密克戎BA.1的免疫逃逸才能会十分强。
去年12月，当奥密克戎BA.1呈现大盛行之际，曹云龙团队的论文也在《天然》杂志上发表了，第一次正确猜测之后，曹云龙又依据模型进行了第2次猜测——BA.4与BA.5的盛行。
曹云龙：后来使得咱们坚信猜测模型很准的是本年的4月份到5月份的时分，南非又测出来了新的变种奥密克戎的BA.4、BA.5，它也造成了第2次大规模的全世界的盛行。相同它在BA.2的基础上在刺突蛋白的RBD上面，它多了两个骤变位点。RBD是首要发生中和抗体的一个方位，也是首要新冠骤变来逃逸免疫的方位。咱们发现这两个骤变位点便是咱们猜测模型里边最有或许呈现的两个位点。这一次咱们就坚信咱们的模型是可以做猜测的，而且咱们在这一次咱们基本上是处于一个抢跑阶段，便是病毒在都没有大规模盛行的时分，咱们就现已发表了一篇《天然》文章。
依据中和抗体免疫压力的新冠病毒RBD进化趋势猜测模型
在成功猜测两次之后，本年7月曹云龙团队依据猜测模型提早构建了一些不行仿制的假病毒，而这些假病毒，与本年秋冬开端全球大盛行的BQ.1.1、XBB以及CH.1.1这些毒株高度重合。
曹云龙：这是为什么咱们对咱们研讨的重视度一下子上了别的一个层级的原因，便是由于咱们初次证明咱们是可以比大盛行的高骤变的病毒快半步到一步，相当于咱们提早了2～3个月就猜测了它的呈现，而且提早构建了它的假病毒，咱们就可以用它去衡量新呈现的毒株，比方说BQ1.1究竟关于咱们现在的免疫逃逸程度究竟有多大？的确如咱们所说的相同，它可以逃逸绝大部分现在无论是经过天然感染发生的抗体，仍是疫苗接种发生的抗体，所以说咱们提早预警了。
现在，曹云龙和他的团队正依据全球盛行毒株的状况，进行下一步的猜测，而这些猜测也有助于疫苗、药物出产企业提早进行准备，并有望经过猜测，提早封堵新冠病毒进化的或许性。但终究新冠病毒的免疫逃逸才能有多强？还会继续进化到什么程度？曹云龙和他的团队，也在密切重视。
曹云龙：当咱们对国内现在BF.7大盛行后的人群免疫状况进行了精密的丈量之后，咱们就可以猜测明年上半年，会大概率发生哪一些骤变和毒株或许哪一些国际上现已有的毒株会在我国具有盛行优势。这个作业会不停地持续下去，咱们的猜测其实更多的是一项基础性研讨，证明咱们关于病毒的了解仍是比较深入的，它当然也对咱们的药物的研制，包含咱们社会层面的预警是有必定的协助，更多体现在咱们可以提早规划出更好的疫苗，提早规划出更好的药物进行应对。如果说可以提早它一年，咱们就开发一个很好的疫苗，可以有效的封堵上病毒大部分进化的或许性，是否就意味着咱们可以做到阻断新冠进化或许传播？这都是可以料想、可希望的。
